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國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于14家企業(yè)13個藥品注冊申請不予批準的公告(2015年第260號)

    根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117號）和國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生計劃生育委員會、中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部《關于開展藥物臨床試驗機構自查的公告》（2015年第197號）要求，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對部分已提交自查資料的藥品注冊申請進行了臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查。現(xiàn)將有關情況公告如下：

　　一、經(jīng)核查，常州制藥廠有限公司申報的阿司匹林緩釋片（受理號：CYHS1190075），蘇州中化藥品工業(yè)有限公司申報的瑞巴派特分散片（受理號：CXHS1200167），西安恩慈制藥有限公司申報的頭孢地尼干混懸劑（受理號：CXHS1200057），重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司申報的來曲唑片（受理號：CYHS1290097），深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫(yī)藥科技有限公司申報的依普利酮片（受理號：CXHS1400017）和依普利酮膠囊（受理號：CXHS140001），無錫福祈制藥有限公司和廣東愛民藥業(yè)有限公司申報的氨酚曲馬多膠囊（受理號：CXHS1200035），福安藥業(yè)集團慶余堂制藥有限公司申報的阿戈美拉汀片（受理號：CYHS1490053），江蘇神龍藥業(yè)有限公司申報的硫辛酸分散片（受理號：CXHS1400243），安徽恒星制藥有限公司申報的苯磺酸左旋氨氯地平片（受理號：CYHS1290126），陜西方舟制藥有限公司申報的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片（受理號：CXHS1400294），廣東彼迪藥業(yè)有限公司申報的鹽酸多奈哌齊分散片（受理號：CXHS1100096），華裕（無錫）制藥有限公司申報的富馬酸喹硫平片（受理號：CYHS1290042）等13個藥品注冊申請存在臨床試驗數(shù)據(jù)不真實和不完整的問題。國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)《藥品注冊管理辦法》有關規(guī)定，對上述13個藥品注冊申請不予批準。

　　二、上述藥品注冊申請臨床試驗數(shù)據(jù)存在的主要問題是：
　?。ㄒ唬┌⑺酒チ志忈屍ㄊ芾硖枺篊YHS1190075），申請人為常州制藥廠有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為蘇州大學附屬第二醫(yī)院，合同研究組織為上海凱銳斯生物科技有限公司。
　　1.試驗用藥品不真實。試驗制劑和參比制劑均為試驗制劑，包裝規(guī)格為20片/板，參比制劑的市售包裝規(guī)格為24片/板，但現(xiàn)場留樣顯示參比制劑的包裝規(guī)格和藥片外觀與試驗制劑完全一致。
　　2.選擇性使用數(shù)據(jù)。2010年11月9日軌跡文件顯示，樣品13-Ⅱ-8-0（多次給藥穩(wěn)態(tài)谷值）在同一批次內(nèi)測試兩次，兩次數(shù)據(jù)差異較大，使用第二次測試數(shù)據(jù)，未說明原因；2010年11月7日軌跡文件顯示15號受試者血樣樣本測試中有15-I-1-0-2樣品的測試記錄，但數(shù)據(jù)未采用，且未見相關原始記錄。

　?。ǘ┤鸢团商胤稚⑵ㄊ芾硖枺篊XHS1200167），申請人為蘇州中化藥品工業(yè)有限公司，藥物臨床試驗機構為蘇州大學附屬第二醫(yī)院。
　　1.虛假數(shù)據(jù)。20120401-9分析批中9-Ⅱ-0及20120402-12分析批中質(zhì)控樣本（Q3）均只有測試圖譜，未見相應的軌跡文件。
　　2.修改數(shù)據(jù)。2012年3月22日軌跡文件顯示，系統(tǒng)時間發(fā)生了兩次修改，分別修改成3月13日和3月16日；20120402-12分析批軌跡文件顯示，20120402-001～049的Sample ID被修改。
　　3.選擇性使用數(shù)據(jù)。20120328分析批軌跡文件顯示，其中有66次樣本測試未見報告和相應圖譜，且血樣領用記錄和樣品處理記錄缺失。20120402-04分析批亦存在相同問題。

　?。ㄈ╊^孢地尼干混懸劑（受理號：CXHS1200057），申請人為西安恩慈制藥有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為蘇州大學附屬第二醫(yī)院，合同研究組織為上海卓聯(lián)醫(yī)藥科技有限公司。
　　1.修改數(shù)據(jù)。軌跡文件顯示實驗期間系統(tǒng)時間被多次修改。如：2011年10月7日5:35 PM修改成3:50 PM；2011年10月29日由8:14 AM修改成1:20 AM,而后又由2:24 AM修改成9:25 AM；2011年10月31日修改成10月11日，而后又從10月14日修改成11月1日。
　　2.選擇性使用數(shù)據(jù)。2011年10月24—29日共進行了5個批次的樣本測試，軌跡文件顯示測試數(shù)量為1049個，實驗記錄的測試數(shù)量為910個；2011年10月7日軌跡文件顯示，有19次樣本測試但未見報告和相應圖譜，且樣品處理記錄缺失。

　　（四）來曲唑片（受理號：CYHS1290097），申請人為重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為蘇州大學附屬第二醫(yī)院，合同研究組織為重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司。
　　選擇性使用數(shù)據(jù)。紙質(zhì)圖譜信息顯示樣品檢測不連續(xù)，提示有部分樣本經(jīng)檢測但未采用，質(zhì)譜儀源數(shù)據(jù)電腦有數(shù)據(jù)刪除情況，未見上述未采用的樣本信息，且質(zhì)譜儀源計算機數(shù)據(jù)少于歸檔電子光盤信息數(shù)據(jù)；從質(zhì)譜圖譜中發(fā)現(xiàn)選擇性使用符合要求的標準曲線和質(zhì)控樣品，并在Audit trail中發(fā)現(xiàn)將被采用的樣本的序號（Sample ID）修改成連續(xù)序列。

　?。ㄎ澹┮榔绽ㄊ芾硖枺篊XHS1400017），申請人為深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫(yī)藥科技有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四五八醫(yī)院，生物樣本分析單位為廣州市精神病醫(yī)院，合同研究組織為廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份有限公司。
　　1.臨床試驗工作由廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份有限公司托管。該項目臨床過程的主要環(huán)節(jié)均由廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份公司工作人員實施，如體格檢查、臨床過程觀察、采血、樣品處理、試驗用藥品交接及發(fā)放、血樣出入庫等。項目的研究者簽名表顯示：除主要研究者張某（本人否認參與該項目研究）及一名臨床觀察醫(yī)師程某，其他參加人員均為廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份公司的工作人員，而臨床觀察醫(yī)師對本試驗過程不了解，所有受試者試驗原始記錄卻由其簽名；大部分臨床試驗記錄顯示：臨床試驗給藥及采血記錄表、樣品出入庫登記表、試驗用藥品登記表、試驗用藥品領用登記表等均由廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份公司工作人員簽署。
　　2.原始記錄缺失。生物樣本接收記錄缺少樣本標識、數(shù)量、轉運方式和條件、樣本狀態(tài)等信息；貯存的生物樣本無領取、存入的原始記錄；生物樣本檢測原始實驗記錄中缺少每批次實驗條件和過程、實驗結果等信息的記錄。
　　3.分析測試過程不完整。分析測試的關鍵實驗設備、儀器沒有相關維護記錄；儀器使用記錄不完整，缺少檢測樣品名稱、數(shù)量等關鍵信息。
　　4.數(shù)據(jù)不可溯源。檢驗數(shù)據(jù)無法溯源；臨床試驗過程中原始記錄缺失；X線檢查數(shù)據(jù)不能溯源；圖譜文件名與對應血樣編號無關聯(lián)性。
　　5.隱瞞棄用試驗數(shù)據(jù)。按圖譜文件編碼從小到大順序核查，發(fā)現(xiàn)編碼序列間缺失31張圖譜，在源計算機中找回31張，將找回的圖譜放回原序列，則Cmax超出標準曲線定量上限；在進行室溫24h穩(wěn)定性考核時，丟棄的圖譜數(shù)據(jù)偏差超出接受標準，研究者將其剔除，未納入方法學考核計算；所有丟棄的圖譜數(shù)據(jù)均未被采用，亦未在總結報告和原始記錄中描述。
　　6.修改數(shù)據(jù)。檢查試驗期間該研究的測定圖譜，按文件編碼從小到大順序核查，發(fā)現(xiàn)編碼序列調(diào)換19張圖譜；30名受試者中有13名受試者發(fā)生多時間點樣品編號與對應的圖譜中的文件編碼的順序調(diào)換，使得原藥時曲線的上下波動狀態(tài)趨于平滑；實驗原始記錄和總結報告中均未說明數(shù)據(jù)擅自修改調(diào)整的原因。

　?。┮榔绽z囊（受理號：CXHS1400018），申請人為深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫(yī)藥科技有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四五八醫(yī)院，生物樣本分析單位為廣州市精神病醫(yī)院，合同研究組織為廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份有限公司。
　　1.臨床試驗工作由廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份有限公司托管，與依普利酮片（受理號：CXHS1400017）相同。
　　2.臨床試驗數(shù)據(jù)不可溯源。臨床試驗過程原始記錄缺失；X線檢查數(shù)據(jù)不能溯源；檢驗數(shù)據(jù)無法溯源；試驗用藥品交接記錄不能溯源；圖譜文件名與對應血樣編號無關聯(lián)性。
　　3.原始記錄缺失。現(xiàn)場提供的分析過程記錄、樣品出入庫記錄等均為事后整理所得，不能體現(xiàn)其真實過程。
　　4.隱瞞棄用試驗數(shù)據(jù)。按圖譜文件編碼從小到大順序核查，發(fā)現(xiàn)編碼序列間缺失30張圖譜，在源計算機中找回22張，將找回的圖譜放回原序列，則藥時曲線將出現(xiàn)顯著波動；所有丟棄的圖譜數(shù)據(jù)均未被采用，亦未在總結報告和原始記錄中描述。
　　5.修改數(shù)據(jù)。20名受試者中有5名受試者發(fā)生多點樣品編號與對應的圖譜中的文件名編碼從小到大的順序顛倒。如研究者將圖譜序列中隨意插入34號受試者第一周期4個點，第二周期2個點，且順序混亂。實驗原始記錄和總結報告中均未說明數(shù)據(jù)擅自修改調(diào)整的原因。

　　（七）氨酚曲馬多膠囊（受理號：CXHS1200035），申請人為無錫福祈制藥有限公司和廣東愛民藥業(yè)有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為廣州市精神病醫(yī)院，合同研究組織為廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份有限公司。
　　1.數(shù)據(jù)不可溯源。臨床試驗過程部分原始記錄缺失，篩選失敗的受試者原始記錄缺失，試驗用藥品管理部分原始記錄缺失，圖譜文件名與對應血樣編號無關聯(lián)性，檢測用對照品和內(nèi)標稱量數(shù)據(jù)無法溯源。
　　2.隱瞞棄用試驗數(shù)據(jù)。按圖譜文件編碼從小到大順序核查，發(fā)現(xiàn)編碼序列間缺失60張圖譜，在源計算機中找回55張，將找回的圖譜放回原序列，則藥時曲線將出現(xiàn)顯著波動。所有丟棄的圖譜數(shù)據(jù)均未采用，亦未在總結報告和原始記錄中描述。
　　3.修改數(shù)據(jù)。報告數(shù)據(jù)與原始記錄數(shù)據(jù)不一致，24名受試者中有16名受試者發(fā)生多點樣品編號與對應的圖譜中的文件名編碼從小到大的順序顛倒，使得原藥時曲線的上下波動狀態(tài)趨于平滑。原始記錄和總結報告中均未體現(xiàn)該多點數(shù)據(jù)擅自修改調(diào)整的原因。

　　（八）阿戈美拉汀片（受理號：CYHS1490053），申請人為福安藥業(yè)集團慶余堂制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中南大學湘雅三醫(yī)院，生物樣本分析單位為湖南泰格湘雅藥物研究有限公司。
　　1.修改數(shù)據(jù)。進樣序列（Worklist）中顯示，方法學驗證20140221分析批、20140317分析批、樣本測定20140223分析批、20140227分析批、20140228分析批，均出現(xiàn)同一個樣本名的2個或3個進樣時間，且進樣間隔時間遠遠小于一個樣本應該運行的時間（5分鐘）。例如：20140223 QCL6 3次進樣時間為20:00:35，20:00:36，20:00:45；worklist顯示方法驗證分析批20140315中，長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)采集樣本的文件名為long-term stability-30d-L1～long-term stability-30d-H3，但提交的色譜圖文件名顯示為long-term stability-25d-L1～long-term stability-25d-H3。
　　2.數(shù)據(jù)不可溯源。20130805-2文件夾在源計算機中不能溯源。
　　3.選擇性使用數(shù)據(jù)。方法學驗證的20140317分析批共41個樣本，其中部分樣本（＞10個）進樣3次，樣本測定分析批20140225的標準曲線樣本1—8號，均進樣2次，源計算機只有一次分析數(shù)據(jù)，對未采用的數(shù)據(jù)無原始記錄；源計算機中分析批20140316未在原始記錄中體現(xiàn)。

　?。ň牛┝蛐了岱稚⑵ㄊ芾硖枺篊XHS1400243），申請人為江蘇神龍藥業(yè)有限公司，藥物臨床試驗機構為中南大學湘雅三醫(yī)院，生物樣本分析單位為湖南泰格湘雅藥物研究有限公司。
　　1.修改數(shù)據(jù)。樣本分析批20131227，進樣時間為2013-12-27 2:32PM—7:26PM，但定量結果的文件夾生成的時間2013-12-27 2:31 PM早于進樣時間；進樣序列（Worklist）中顯示，樣本文件名16-1-0.d和SYS-1.d的進樣采集位置分別為P1-A1和Vial 1，進樣時間分別為2014-01-01 20:25:26和2014-01-01 20:25:31，該進樣間隔時間遠小于一個樣本應該運行的時間7分鐘。
　　2.數(shù)據(jù)不可溯源。提交光盤的刻入數(shù)據(jù)顯示有10個文件夾，其中20131226文件夾中含508個文件夾，4730個文件；而現(xiàn)場工作站中20131226文件夾中含562個文件夾，4757個文件；20131228文件夾中“系統(tǒng)適用性考察”顯示文件名為system stability 1、2、3、4、5，而進樣序列中顯示文件名為system stability 6、7、8、9、1、2，此分析批中選擇性使用了數(shù)據(jù)并更改了文件名；硫辛酸標準物質(zhì)接收日期為2013-12-23，硫辛酸母液的第一次稱量時間為2013-12-18；4次稱量標準物質(zhì)過程中，溫濕度記錄在原始記錄本中與電子天平使用記錄不一致，例如：2014-1-9，原始記錄本溫度：22.8℃、濕度：32.8%，天平使用記錄溫度：20.1℃、濕度：46.1%；項目進行時間段內(nèi)，AHL-2001-P超純水儀記錄和溶液配制記錄缺失，缺失時間分別為2013-12-01～2014-1-3、2013-10-18～2014-1-17，而此試驗時間段前后的相關記錄均齊全；pH計使用記錄缺失，缺失時間為2013-12-2～2014-1-9?！杜_式酸度測定儀校正及使用記錄表》中記錄2013-12-1“pH玻璃電極污染更換”，于2014-1-12“更換pH計玻璃電極”，與分析人員確認該實驗室無其他pH計，此實驗流動相pH值需調(diào)節(jié)為5，但實驗持續(xù)進行。

　?。ㄊ┍交撬嶙笮甭鹊仄狡ㄊ芾硖枺篊YHS1290126），申請人為安徽恒星制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中南大學湘雅三醫(yī)院，生物樣本分析單位為湖南泰格湘雅藥物研究有限公司。
　　1.修改數(shù)據(jù)。20120321(精密度與準確度分析批)、20120329（11—14號受試者分析批）、20120330（17—20號受試者分析批）中的部分QC樣本，樣本分析批20120324、20120401（7—10號受試者樣本第二次分析批）均發(fā)現(xiàn)同一個樣本的2個進樣時間，且進樣間隔時間遠遠小于一個樣本應該運行的時間（約4.7分鐘）；每個樣本僅有一份原始圖譜。例如：1-1-0樣本的進樣時間分別為7:58:46和7:58:26。
　　2.選擇性使用數(shù)據(jù)。20120324分析批中1-1-0、2-2-0、1-2-0、2-1-0樣本分別進樣2次，20120321、20120329、20120330與20120401分析批中也存在多個樣本分別進樣2次，但每個樣本僅有一份原始圖譜；7—10號受試者分析批，共9個質(zhì)控樣本，其中1個低濃度、1個中濃度和1個高濃度失敗，該分析批符合接收標準，個別樣本內(nèi)標異常，但該分析批被拒絕，4個受試者所有樣本被重新分析，并采用復測所得濃度。

　?。ㄊ唬}酸多奈哌齊口腔崩解片（受理號：CXHS1400294），申請人為陜西方舟制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院，生物樣本分析單位為中國藥科大學。
　　1.臨床試驗過程不可溯源。臨床批件日期是2005年11月10日，批件號：2005L03997，申辦者是山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司。于2007-9-27在第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院獲得倫理批件，并于2007-9～2008-1完成試驗。再次于2013-4-8遞交倫理申請，2013-4-22獲得倫理批件，倫理批件的申辦者是陜西方舟制藥有限公司，與協(xié)議申辦者（山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司）不一致。分別于2010-11-16和2013-5-25簽訂三方補充協(xié)議（丙方：汕頭市健信藥品有限公司）重新開展臨床試驗，但無2008-1～2013-4期間5年零3個月的任何項目進展的證明。
　　2.數(shù)據(jù)不可溯源。由于未安裝Audit trail模塊，部分數(shù)據(jù)不能溯源。如140116212615序列測定XJ130422-11-T-A00到T-A15樣品，在XJ130422-11-T-A13到T-A14之間存在32分鐘的停頓，該期間質(zhì)譜分別編寫了3個分析批，但只運行了一個分析批，未見另外兩個分析批的分析日志。
　　3.分析測試數(shù)據(jù)不完整。用excel加載BAPP2.0進行濃度計算，圖譜中沒有血藥濃度數(shù)據(jù)。

　?。ㄊ}酸多奈哌齊分散片（受理號：CXHS1100096），申請人為廣東彼迪藥業(yè)有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院，生物樣本分析單位為中國藥科大學，合同研究組織為北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司。
　　1.數(shù)據(jù)不可溯源。受試者血常規(guī)、尿常規(guī)數(shù)據(jù)無法溯源。
　　2.選擇性使用數(shù)據(jù)。備份的電子數(shù)據(jù)少于源工作站（中國藥科大學借用江蘇吳中蘇藥醫(yī)藥開發(fā)有限責任公司分析儀器）的數(shù)據(jù)。
　　3.修改數(shù)據(jù)。申報資料的圖譜為2006年的圖譜，而現(xiàn)場提供的圖譜為2010年重積分后的圖譜，兩者數(shù)據(jù)不一致；核查的圖譜（A，J，M受試者參比制劑和受試制劑）待測藥物均為手動積分，未見手動積分的規(guī)定。
　　4.分析測試數(shù)據(jù)不完整。生物樣本無貯存、領取、存入記錄。

　?。ㄊ└获R酸喹硫平片（受理號：CYHS1290042），申請人為華裕（無錫）制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院，生物樣本分析單位為中國藥科大學。
　　1.選擇性使用數(shù)據(jù)。原始記錄中描述為內(nèi)標異常而未采用的圖譜未在現(xiàn)場提供的電子數(shù)據(jù)中體現(xiàn)。如重復測定的E受試者其中的36個數(shù)據(jù)和18個質(zhì)控數(shù)據(jù)未提供。
　　2.分析測試數(shù)據(jù)不完整。紙質(zhì)圖譜有進樣時間、峰高/峰面積，但無血藥濃度，血藥濃度采用DAS軟件計算。

　　三、針對上述臨床試驗數(shù)據(jù)中存在的問題，國家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對蘇州大學附屬第二醫(yī)院涉嫌弄虛造假行為予以立案調(diào)查，對其所承接的其他藥物臨床試驗數(shù)據(jù)進行延伸檢查，對相關合同研究組織進行延伸檢查；對湖南泰格湘雅藥物研究有限公司由湖南省食品藥品監(jiān)督管理局立案調(diào)查；對中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥物臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假行為、中國人民解放軍第四五八醫(yī)院的臨床試驗病房托管的違規(guī)行為，移交中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部立案調(diào)查。國家食品藥品監(jiān)督管理總局將在查清事實的基礎上，明確注冊申請人、藥物臨床試驗機構和合同研究組織的相關人員的責任，涉及醫(yī)療機構的相關責任人由衛(wèi)生計生部門處理，涉嫌犯罪的移交公安機關。相關調(diào)查結果和處理意見另行公布。

　　特此公告。

       (來源：食品藥品監(jiān)管總局）